По полученным данным, фрагмент митохондриальной ДНК напрямую влияет на возникновение и прогрессирование «старческих» заболеваний мышечной и нервной ткани. В будущем результаты работы могут помочь в подборе «третьего родителя» для обеспечения будущему потомству долгой и здоровой жизни. Результаты представлены в bioRxiv.
В организме млекопитающих присутствуют разные виды молекул ДНК, отличающиеся по структуре и функциям. Например, в каждой человеческой клетке находится небольшой ее фрагмент, расположенный не в ядре вместе с основным генетическим материалом, а в митохондриях, снабжающих клетку энергией, пояснили специалисты Балтийского федерального университета имени Иммануила Канта (БФУ). Такая структура называется митохондриальной ДНК (мтДНК).
Структура этой макромолекулы больше похожа на генетический материал бактерий и образует замкнутую кольцевую структуру. Основной гипотезой появления этой ДНК в организме человека считается древний симбиоз (взаимовыгодное объединение) прокариота (одноклеточного организма без выраженного ядра, например, бактерии) и эукариотической клетки животного.
Последовательность «кирпичиков» этого генетического материала определяется не обоими родителями, как в случае ядерного генома, а передается в неизменном виде от матери. Из-за этого химическое «разнообразие» в составе этой небольшой (несколько десятков генов) молекулы куда меньше, чем в ядерной ДНК. Классификация групп по составу митохондриальной ДНК может быть представлена как дерево, где ветвями будут современные группы людей, а корнем является «митохондриальная Ева», объяснили специалисты.
«В этой кольцевой молекуле есть “скользкие места”, на которых машина, производящая копирование ДНК, “спотыкается” и “перескакивает” на другой похожий фрагмент, из-за чего часть информации теряется, и молекула становится короткой и “сломанной”, — пояснил один из авторов работы, старший научный сотрудник Центра геномных исследований БФУ Константин Попадьин.
«Неправильные» молекулы митохондриальной ДНК возникают во всех человеческих организмах вне зависимости от пола, образа жизни и возраста, продолжил специалист. Причем накопление «ошибок» происходит в тканях, которые не подвергаются постоянному клеточному обновлению: например, в мышцах и нейронах.
«Укорачивание мтДНК превращает ее из “доброй” в “злую”. Этот процесс происходит при наличии в молекуле одинаковых по последовательности нуклеотидов фрагментов, которые расположены в некотором удалении друг от друга (повторы). Если эти повторы абсолютно идентичны, то молекулярная машина, копирующая ДНК, может перескочить с одного повтора на другой, “вырезав” часть информации посередине», — добавил Попадьин.
Когда внутри клетки накапливается «критическая масса» молекул мтДНК без фрагмента генетического материала, хозяйская клетка погибает и развиваются заболевания опорно-двигательного аппарата и нервной системы, которые существенно ухудшают качество жизни человека. Однако издревле было известно, что некоторые люди доживают до 100−120 лет, сохраняя при этом ментальное и физическое здоровье.
Коллектив ученых БФУ, МГУ, ряда институтов Российской Академии наук и медицинских вузов с коллегами из Австрии, Германии, Швейцарии, Японии и США выявили, что митохондриальные ДНК долгожителей отличаются от мтДНК обычных людей. Такие мтДНК содержат изменения в химическом составе самого «скользкого» места длиной в 13 нуклеотидов — оно перестает быть «скользким» и «копировальная машина» мтДНК с большей вероятностью правильно производит дочернюю молекулу.
Было показано, что изменение даже одной «буквы» из 13 в повторе на другую в десять раз снижает вероятность проскальзывания и образования делеции — генетической перестройки, при которой происходит потеря участка хромосомы. Одной из причин долголетия некоторых ветвей развития митохондриального древа может быть именно этот факт — отсутствие длинных повторов, считают специалисты.
«Мы провели исследование генетического материала в митохондриях ветви D4A, представители которой живут в Японии и Китае. Их вариант “скользкого” места оказался не таким, как у других групп: один из двух повторов в мтДНК содержит замену нуклеотида, что делает два повтора не идеально похожими друг на друга, что оказывается достаточным для отсутствия проскальзывания», — рассказал учёный.
Специалист пояснил, что это можно сравнить со скороговоркой. Сложно без ошибок произнести фразу «шла Саша по шоссе и сосала сушку», а при замене «шоссе» на «дорогу» вероятность запинки снижается.
«У долгожителей в мтДНК “дорога” и “Александра”, а не “шоссе” и “Саша”. Это и обуславливает меньшую хрупкость генетического материала, способствует более здоровому старению и долгой жизни», — объяснил Попадьин.
Одно из практических применений полученных сведений специалисты видят в митохондриальной медицине, которая появилась около 20 лет назад. Более здоровые мтДНК переносятся в ткани или даже в яйцеклетку с менее здоровыми мтДНК. Митохондриальные варианты долгожителей могут рассматриваться как универсальные доноры, которые не только не содержат больных вариантов, но и могут обеспечить более долгую жизнь с меньшим риском «поломок» в нервной и мышечной системе организма.
«Мы предлагаем использовать материал групп без повторов в мтДНК в качестве потенциального третьего родителя в случае необходимости митохондриального переноса, когда мать ребенка в своей мтДНК несет вредные мутации. При этой процедуре вторая мама — донор мтДНК — предоставит будущему ребенку свою здоровую мтДНК и обеспечит более здоровую и продолжительную жизнь. В ряде стран такие процедуры уже проводятся», — рассказал Попадьин.
Работа выполнена при поддержке программы «Приоритет-2030» национального проекта «Наука и университеты», участником которой является БФУ.
