После антибиотиков: как биологи пытаются предотвратить будущие пандемии

С каждым годом появляется все больше инфекций, неуязвимых для существующих лекарств. Ученые ищут решения, один из вариантов— применение антимикробных пептидов, к которым бактериям труднее выработать устойчивость, чем к классическим антибиотикам. Новое исследование показало, как можно искать пептиды с помощью искусственного интеллекта. Другой путь — создание теста, позволяющего быстро оценить устойчивость к антибиотикам для конкретного пациента — здесь тоже есть важные результаты. В любом случае, наука может справиться с этой проблемой только при поддержке общества.
Источник: Reuters

В 2019 году бактерии, устойчивые к антибиотикам, унесли 1,27 млн жизней. По прогнозу той же научной группы, к 2050 году неуязвимые микробы будут убивать по 10 млн человек в год. Главная причина печальной статистики — бесконтрольное и неправильное применение антибиотиков.

Эволюция по Ницше

Любое вещество, от которого бактериям плохо, запускает мощный естественный отбор на устойчивость к нему. Бактерии быстро размножаются и, следовательно, быстро эволюционируют. Популяция микробов в человеческом организме может сократиться почти до нуля, но если последние поколения научатся противостоять препарату, она легко восстановится. Поэтому бактерии нужно либо уничтожать с гарантией, либо не трогать. Все, что бактерии не убивает, делает их сильнее, и это не метафора, а биологическая реальность.

Между тем во многих странах антибиотики можно купить без рецепта. Люди «на всякий случай» принимают их при вирусных инфекциях, несмотря на то, что антибиотики не действуют на вирусы. Зато для живущих в организме бактерий не найти лучшего антилекарственного тренинга. Даже те пациенты, которым действительно необходимы антибиотики, часто самовольно снижают дозировку, меняют препараты или преждевременно прекращают прием. Такое самолечение превращает человека в инкубатор устойчивых штаммов, несущий угрозу не только себе, но и окружающим.

Кроме того, антибиотики до сих пор широко применяются в сельском хозяйстве и пищевой промышленности. Так что губительная эволюция бактерий идет не только в человеческих телах, но и в самых разных средах, вплоть до сточных вод.

Устойчивые микробы появляются пугающе быстро. На приспособление к пенициллину у бактерий ушло 5−7 лет, к тетрациклину — около девяти лет, к метициллину — всего два года. Некоторые антибиотики породили устойчивые штаммы уже на следующий год после внедрения. Скорее всего, сроки сокращаются не потому, что бактерии стали быстрее эволюционировать. Просто медики обратили внимание на проблему и быстрее выявляют резистентные инфекции. Но легче ли от этого?

Фармацевтические компании неохотно обновляют противомикробный ассортимент. Какой смысл вкладываться в разработку и испытания, если продукт может утратить актуальность за год-другой? По опубликованным в 2021 году оценкам, в фазе клинических испытаний находились всего 30−40 новых антибиотиков.

Это катастрофически мало, учитывая, что многие препараты проваливают испытания.

Можно еще долго рассуждать о том, кто виноват. Но куда более важен вопрос, что делать. В первую очередь, конечно, урегулировать применение антибиотиков. Но этого недостаточно. Устойчивые штаммы уже здесь, и чтобы справиться с ними, нужны принципиально новые лекарства.

Нейросети против бактерий

В последние годы ученые обратили внимание на перспективный класс веществ — антимикробные пептиды (АМП). Есть несколько причин, по которым бактериям труднее выработать устойчивость к ним, чем к классическим антибиотикам. Например, АМП работают быстрее, давая инфекции меньше времени на адаптацию.

Большинство из примерно 5000 известных АМП выделены из живых организмов. Поиск полезных веществ в антимикробном арсенале живых существ — долгая, трудоемкая, и значит, дорогая процедура. Но есть и иной путь.

Пептиды — это цепочки белковых аминокислот, слишком короткие, чтобы называться белками. Белковых аминокислот всего 20. Известные АМП состоят из 12−50 аминокислотных звеньев. Их можно представить себе как слова из 12−50 букв в 20-буквенном алфавите. Сколько разных слов длиной, скажем, 23 буквы позволяет составить аминокислотный алфавит? Математика дает простой ответ: 2023. Это примерно в 30 000 раз больше числа капель в Мировом океане. Так что известные природные АМП — меньше, чем капля в море возможностей.

Разумеется, не стоит и пытаться наугад перебирать сочетания аминокислот в надежде наткнуться на антимикробный пептид. Это все равно что искать меткую фразу, случайно переставляя буквы русского алфавита. Авторы статьи, опубликованной в Nature Communications, применили искусственный интеллект. Одна нейросеть была обучена генерировать потенциально осмысленные «слова» в аминокислотном алфавите. Другая — отбирать из них кандидаты в АМП. Дуэт из двух систем предложил 500 кандидатов.

Биологи изучили предложения искусственного интеллекта и синтезировали избранные молекулы. Новейшая технология позволила сделать это без участия живых клеток.

Поэтому получилось быстро и дешево — сутки и менее 10$ на каждую синтезированную молекулу. Всего было выявлено 30 функциональных АМП, ни один из которых не имел известных аналогов в природе.

Шесть из них были эффективны против бактерий, устойчивых к множеству антибиотиков, и при этом показали лишь минимальную токсичность для человеческих клеток.

Конечно, опыты на клетках «в пробирке» — это только начало. Любое потенциальное лекарство должно показать себя в экспериментах на животных, а затем и в клинических испытаниях. Это долго и дорого. Однако новое исследование дает возможность удешевить и ускорить хотя бы первые этапы разработки.

Кастомизация в белом халате

Разработка новых антибиотиков важна, но и она не полностью решает проблему. В эпоху «супербактерий» нужно менять не только препараты, но и правила, по которым они назначаются.

Сегодня врач, назначающий лекарство, еще не знает, обычная у пациента инфекция или резистентная. Во втором случае стандартная доза антибиотика не только не поможет — и упущенное время может оказаться фатальным, но и повысит устойчивость штамма. Чтобы избежать такого сценария, врачи назначают антибиотики широкого спектра действия в больших дозировках. Это чревато побочными эффектами.

Разумеется, можно и проверить, насколько устойчивы к антибиотикам бактерии, взятые у конкретного пациента. Золотой стандарт — это поселить бактерию в растворе антибиотика и оценить, насколько она размножилась за сутки. Подобный анализ требует много времени и ручной работы.

Авторы научной статьи в журнале Small разработали более эффективный метод. Они использовали тот факт, что состояние клеток влияет на их электрические характеристики.

Экспериментаторы выдерживали бактерии в растворе антибиотика всего полчаса. Затем прибор в течение двух минут измерял сопротивление микроскопических проб. Исходя из результатов, компьютер заключал, живы ли бактерии. Вся процедура была полностью автоматизирована.

Авторы протестировали несколько обычных и устойчивых штаммов на пяти антибиотиках. Во всех случаях новый метод дал те же результаты, что и классический анализ. Конечно, для внедрения нового инструмента в медицину потребуются куда более обширные исследования.

Ученые делают свою часть работы. Политики, бизнес и общество не должны уклоняться от своей. Самые продвинутые разработки окажутся бессильны, если производители пищи продолжат начинять ее антибиотиками, большая фарма будет пренебрегать созданием антимикробных лекарств, а пациенты — проявлять неуместное соавторство с лечащими врачами.

Анатолий Глянцев